Insulina: vita, morte e miracoli.

07 Set, 2023

Indice dei contenuti

1. Introduzione
2. Vita...
3. morte...
4. ... e miracoli.

Introduzione

L’insulina, ancora prima di essere farmaco ben noto alla popolazione diabetica, è un ormone normalmente sintetizzato dall'organismo, coinvolto in funzioni di tipo energetico e non.

Brevi cenni storici

• 1869: scoperta delle insule pancreatiche da parte di P. Langerhans
• 1916: N. Paulescu ottiene un estratto pancreatico con proprietà ipoglicemizzanti; definizione del termine insulina da parte di E.A. Sharpey-Schafer;
• 1920-1921: studi di F. Banting, J. Mcleod, C. Best ed estrazione di insulina da pancreas di cane
• 11 gennaio 1922: prima somministrazione esogena di insulina in paziente diabetico di 14 anni
• 1978: sintesi della prima insulina ricombinante umana in E. coli da parte di A. Riggs, K. Itakura, H. Boyer (Genentech)
• 1982: commercializzazione della prima insulina umana biosintetica, Humulin, da parte di Ely Lilly and Company

Vita…

Struttura. L’insulina è un ormone peptidico di 51 aminoacidi, del peso molecolare di 5.8 kD, costituito da due catene: la catena A di 21 aminoacidi e la catena B di 30 aminoacidi.

Tali catene, contraddistinte da segmenti con struttura secondaria sia a catena alfa che a foglietto beta, sono unite a formare la proteina attraverso due ponti disolfuro (ponti tra due residui aminoacidici contenenti zolfo, quale la cisteina) intercatena tra gli aminoacidi A7-B7 e A20-B19, oltre alla presenza di un ponte disolfuro intracatena tra gli aminoacidi A6-A11.

Sintesi. La sintesi avviene all’interno delle β-cellule nelle isole di Langerhans, agglomerati cellulari immersi nello stroma pancreatico deputati alla funzione endocrina ¹. La pro-insulina viene prodotta, dopo la traduzione e trascrizione genica (gene INS, cromosoma 11) ad opera dei ribosomi, per merito di strutture quali il reticolo endoplasmatico e l’apparato di Golgi a partire dalle pre-pro-insulina mediante tagli proteolitici e rimozione della sequenza segnale N-terminale (che guida la proteina nella sua sintesi e maturazione intracellulare). Dal Golgi originano delle vescicole mature contenenti le due catene formate unite ad un peptide (pro-insulina), noto come peptide C (31 aminoacidi). Tale peptide si distacca una volta che la vescicola si fonde con la membrana cellulare ed espelle in circolo l’insulina. Si avrà quindi una secrezione direttamente proporzionale di insulina e peptide C, aspetto che permette di utilizzare il dosaggio di tale segmento oligopeptidico come indice indiretto della secrezione insulinica (indicatore di funzionalità insulare).

Secrezione. La secrezione di insulina da parte delle β-cellule non è mai nulla, ossia, in altri termini, la concentrazione in circolo di insulina non sarà mai pari a zero. Vi saranno, però, delle fasi basali di minor secrezione e concentrazione e delle fasi caratterizzate dalla presenza di picchi di secrezione e concentrazione, di maggiore o minore ampiezza, in base a diverse situazioni: introduzione di alimenti, stress, esercizio fisico, … .

Nello specifico, l’insulina viene rilasciata in due fasi: una rapida, della durata di pochi minuti in cui vengono rilasciati granuli contenenti insulina già pronti (pool rapidamente disponibile), ed una seguente più lenta e duratura in cui i granuli richiedono una maturazione e mobilizzazione intracellulare (pool di riserva).

La secrezione è stimolata dall’aumento dei livelli di glucosio nel circolo ematico. Tale glucosio entra nelle β-cellule pancreatiche mediante trasportatori passivi (GLUT2) per diffusione facilitata secondo gradiente di concentrazione. Il glucosio viene quindi rapidamente metabolizzato dalla via glicolitica e dal ciclo di Krebs intracellulari portando alla produzione di ATP, responsabile a sua volta della chiusura di canali per il potassio (K⁺) ATP-dipendenti (stessi canali su cui agiscono le sulfaniluree). Lo squilibrio ionico (depolarizzazione) conseguente determina una variazione della polarizzazione di membrana ed apertura di canali per il Ca⁺⁺ voltaggio-dipendenti, essendo il calcio lo ione responsabile della fusione tra membrana vescicolare e membrana plasmatica cellulare. Si ha quindi, infine, la liberazione in circolo dell’insulina. Questa descritta è, schematicamente, la principale modalità di liberazione dell’insulina in circolo. Altre sostanze agoniste (che possono favorire una secrezione di insulina) sono taluni aminoacidi (arginina e leucina), il sistema nervoso parasimpatico (acetilcolina), colecistochinina, incretine (GLP-1 e GIP). Tra le sostanze antagoniste, invece, le catecolamine (rilasciate dal sistema nervoso ortosimpatico), il cortisolo, la somatotropina (o GH) e il glucagone.

morte…

Catabolismo. Dopo aver eseguito le sue funzioni nell’organismo, l’insulina viene catabolizzata principalmente ad opera di fegato e rene. La maggior parte dell’insulina endogena che giunge al fegato come primo bersaglio non prosegue oltre (clearance epatica, 'effetto di primo passaggio epatico'), mentre il rene determina la maggior parte dell’escrezione della rimanente parte. L’ormone viene anche degradato ad opera di enzimi che rompono i ponti disolfuro tra le due catene A e B, generalmente in seguito all’internalizzazione del complesso insulina-recettore dalla membrana plasmatica.

… e miracoli.

Le principali funzioni, prettamente anaboliche, sono:

• stimolazione dell’ingresso di glucosio nei tessuti insulino-dipendenti (muscolo e tessuto adiposo, che insieme costituisco circa i 2/3 delle somma cellulare nell’organismo) attraverso l’esposizione in membrana di trasportatori passivi per il glucosio (GLUT4) ²; effetto ipoglicemizzante;
• incremento della lipogenesi (sintesi di lipidi) e decremento della lipolisi (distruzione di lipidi), con conseguente deposito di tessuto adiposo sotto forma di trigliceridi;
• stimolazione della glicogenosintesi (sintesi di glicogeno), decremento della glicogenolisi (demolizione del glicogeno) e gluconeogenesi (sintesi di glucosio da composto non glucidico), con conseguente aumento delle riserve di glucosio nel fegato e nel muscolo sotto forma di glicogeno;
• decremento della proteolisi (riduzione del catabolismo proteico) e lieve incremento della sintesi proteica, mediante aumento dell’assorbimento cellulare aminoacidico e mediato da IGF-1;
• stimola la crescita della massa muscolare, ossea e della massa adiposa
• aumento dell’uptake di potassio (K+) da parte delle cellule con conseguente ipokaliemia (riduzione dei livelli di potassio ematico);
• stimola le mitosi
• aumenta il colesterolo LDL
• regola l'assunzione di cibo: effetto anoressizzante (diminuzione della fame) a livello centrale (recettori nel SNC).

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