Colesterolo: buono e cattivo?

02 Ott, 2023

Indice dei contenuti

1. La molecola
   • Funzioni
2. Metabolismo e trasporto
3. LDL, HDL: buono o cattivo?
4. Farmacologia
5. Ruolo nella dieta

La molecola

Il colesterolo è una molecola della classe degli steroli, più genericamente dei lipidi. 27 atomi di carbonio (C₂₇H₄₆O), il suo nucleo è composto dal ciclopentano-peri-idro-fenantrene formato da 4 anelli (3 esaciclici, 1 pentaciclico) ed unito ad una catena isottilica. E' una molecola anfipatica, con una piccola componente polare solubile in acqua e una maggiore componente apolare idrofoba; questo aspetto ne spiega il suo comportamento nei liquidi biologici: formazione di micelle con componente idrofila polare esterna e idrofobica apolare interna e circolazione mediante lipoproteine plasmatiche.

Funzioni

E' un componente essenziale di:

• membrane di tutte le cellule, dove diminuisce la fluidità della membrana, proprietà dalla quale dipendono importanti funzioni. E' abbondante nella membrana plasmatica, dove si inserisce per la maggior parte nel foglietto fosfolipidico interno e per la minor parte in quello esterno (bilayer fosfolipidico);
• guaina mielinica dei nervi (il tessuto nervoso è il tessuto più ricco di lipidi);
• crescita e divisione cellulare, sviluppo embrionale.

Costituisce la base nei processi di sintesi di:

• ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali (aldosterone, cortisolo) e nelle gonadi (testosterone, estradiolo, ...);
• vitamina D, sintetizzata nella cute sotto l'azione dei raggi UV a partire dal 7-deidrocolesterolo;
• acidi biliari, sintetizzati dal fegato e secreti con la bile (sotto forma di sali biliari coniugati con glicina o taurina per renderli solubili) nel duodeno al fine di emulsionare ed assorbire i lipidi introdotti con la dieta.

Metabolismo e trasporto

Sintesi. Il colesterolo è un lipide la cui sintesi epatica endogena tra origine dall'acetil-CoA. La via metabolica inizia con la condensazione di 3 molecole di acetil-CoA a formare mevalonato grazie all'azione di due enzimi: HMG-CoA sintasi e HMG-CoA reduttasi. Successivamente diversi passaggi enzimatici portano alla formazione di isopentil-pirofosfato, geranil-pirofosfato, farnesil-pirofostato, squalene e infine colesterolo.

Trasporto. Il trasporto del colesterolo dipende da diverse lipoproteine, formate da lipidi e protidi. Del primo gruppo fanno parte glicerolo + acidi grassi (mono, di e trigliceridi) e colesterolo, del secondo le apo-proteine. Formano una struttura micellare composta da una superficie esterna anfipatica idrofila composta da apo-proteine, fosfolipidi e colesterolo libero, ed un nucleo interno idrofobico apolare contenente lipidi (colesterolo esterificato, trigliceridi). Il colesterolo esogeno proveniente dall'intestinale, veicolato dai chilomicroni, e il colesterolo endogeno di sintesi epatica, insieme quello derivato dalle IDL (intermediate density lipoproteins, lipoproteine a densità intermedia), dalle LDL (low density lipoproteins, lipoproteine a densità bassa) e dalle HDL (high density lipoproteins, lipoproteine a densità alta) vengono internalizzati dagli epatociti. Questo colesterolo, che esercita un'azione di feedback negativo sulla sintesi epatica dello stesso, può nuovamente essere messo in circolo, tramite le VLDL (very low density lipoproteins, lipoproteine a densità molto bassa), così come essere escreto con la bile.

LDL, HDL: buono o cattivo?

E' facilmente intuibile osservandone il ruolo come le lipoproteine di tipo LDL siano definite "colesterolo cattivo", mentre le HDL "colesterolo" cattivo. Le prime infatti sono responsabili del trasporto del colesterolo dagli epatociti verso le altre cellule dell'organismo, mentre le secondo del retrotrasporto del colesterolo dai tessuti nuovamente al fegato. Se le prime contribuiscono quindi ad aumentare la colesterolemia, le secondo agiscono da scavenger recuperando il colesterolo in eccesso e rimuovendolo dal circolo. In realtà, analizzando correttamente, questi attributi di "buono" e "cattivo" sono del tutto fortuiti, essendo il colesterolo indispensabile in molti processi metabolici (vedi sopra 'funzioni'); sarà l'eccesso di colesterolo, in particolare quelli totale e LDL, foriero di avversi effetti cardiovascolari, mentre sarà l'aumento di quello HDL importante per la protezione.

Nel diabete il colesterolo LDL è l'obiettivo primario della terapia; il colesterolo non-HDL è l'obiettivo secondario della terapia. Non è indicato un obiettivo terapeutico per il colesterolo HDL. ¹ I valori ematici consigliati per LDL e trigliceridi sono i seguenti ².

• LDL (NB: il paziente diabetico per definizione non è mai a basso rischio)

  • Rischio molto elevato in prevenzione primaria o secondaria: regime terapeutico che ottenga riduzione del ≥50% rispetto al basale e un obiettivo di <55 mg/dL. Se nessun uso attuale di statine: è probabile che sia necessaria una terapia ad alta intensità per abbassare le LDL. Se trattamento attuale con statine: è necessaria una maggiore intensità di trattamento |
  • Rischio elevato: regime terapeutico che ottenga riduzione del ≥50% rispetto al basale e un obiettivo di <70 mg/dL
  • Rischio moderato: <100 mg/dL
  • Basso rischio: <116 mg/dL

• Trigliceridi: non c'è un obiettivo, ma <150 mg/dL indica un rischio minore e livelli più alti indicano la necessità di ricercare altri fattori di rischio.

• Colesterolo non-HDL:

  • in prevenzione CV primaria e senza ulteriori fattori di rischio: <130 mg/dL
  • con diabete, in prevenzione terziaria o con equivalenti/addizionali di rischio CV: <100 mg/dL

• Colesterolo <200 mg/dL (valore ritenuto adeguato nel soggetto sano)

• HDL ≥40 mg/dl (valore ritenuto adeguato nel soggetto sano)

Farmacologia

Molto brevemente, sul colesterolo si può agire principalmente attraverso due meccanismi: blocco del colesterolo esogeno e blocco della sintesi endogena.

Al primo gruppo appartengono sostanze assunte per via orale che bloccano l'assorbimento del colesterolo introdotto con la dieta e il riassorbimento del colesterolo escreto attraverso la bile nell'intestino. In questa categoria tra i principali sono compresi:

• ezetimibe (inibitori dell'assorbimento intestinale del colesterolo): sostanza ipolipemizzante che inibisce selettivamente l'assorbimento del colesterolo e dei relativi steroli vegetali a livello del piccolo intestino e del fegato. Il bersaglio molecolare è un trasportatore degli steroli, la proteina Niemann-Pick C1-Like 1, presente sia negli enterociti (inibisce l'assorbimento del colesterolo, determinando una riduzione del transito del colesterolo intestinale) sia negli epatociti (blocca il riciclo del colesterolo biliare negli epatociti e ne favorisce l'eliminazione con la bile e con le feci).
• colestirammina (farmaci stimolatori dell'eliminazione del colesterolo dall'organismo): resina a scambio ionico che lega gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile escreto con le feci; ciò comporta un aumento di ossidazione del colesterolo in acidi biliari (neosintesi di acidi biliari negli epatociti).

Nel secondo gruppo i farmaci cardine sono le statine (inibitori della sintesi endogena del colesterolo). Sono molecole in grado di bloccare l'enzima HMG-CoA reduttasi: sono inibitori competitivi dell'enzima e il principale sito di azione è il fegato.

L'effetto di entrambe queste categorie di farmaci è la riduzione della colesterolemia. Tra i meccanismi attivati vi sono l'attivazione i geni dei recettori LDL e ciò comporta una maggiore captazione cellulare delle LDL plasmatiche, aumento del pool di recettori per le LDL a livello degli epatociti, diminuzione dei livelli plasmatici di β-lipoproteine e lipoproteine a bassa densità (LDL).

Secondo le linee guida SID-AMD, la terapia con statine è la terapia di prima scelta e se non in grado di raggiungere con dosaggio pieno valori ottimali di colesterolo LDL va considerata l'associazione con ezetimibe. In caso di intolleranza a statine, valutare ezetimibe o resine o statina a dosaggio ridotto + ezetimibe. Nei pazienti con rischio CV molto elevato e colesterolo LDL al di sopra dei valori target si può valutare l'uso di PCSK9-inibitore se il trattamento a massimo dosaggio con statina + ezetimibe risulta inadeguato.

Ruolo nella dieta

I vertebrati sono capaci sia di sintetizzare de novo il colesterolo, sia di utilizzare quello presente nella dieta.

Gli acidi grassi saturi sono il fattore dietetico con il maggiore impatto sui livelli di LDL. Quantitativamente, gli acidi grassi trans alimentari hanno un effetto di innalzamento dell'LDL simile a quello degli acidi grassi saturi; tuttavia, mentre gli acidi grassi saturi aumentano i livelli di HDL, i grassi trans li diminuiscono. Gli acidi grassi trans insaturi si trovano in quantità limitatenei prodotti lattiero-caseari e nelle carni dei ruminanti. Gli acidi grassi parzialmente idrogenati di origine industriale rappresentano la principale fonte di acidi grassi trans nella dieta; il consumo medio di acidi grassi trans varia dallo 0,2 al 6,5% dell'apporto energetico totale in diverse popolazioni. È stato dimostrato che gli oli ricchi di grassi insaturi provenienti da cartamo, girasole, colza, semi di lino, mais, olive o soia riducono i livelli di LDL se utilizzati in sostituzione di alimenti ricchi di acidi grassi saturi come il burro o lo strutto. Per quanto riguarda i grassi saturi, il loro consumo dovrebbe essere <10% dell'apporto calorico totale e dovrebbe essere ulteriormente ridotto (<7% dell'energia) in presenza di ipercolesterolemia. L'assunzione di grassi dovrebbe provenire prevalentemente da fonti di acidi grassi monoinsaturi. L'apporto di colesterolo nella dieta dovrebbe essere ridotto (<300 mg/die), in particolare nelle persone con elevati livelli di colesterolo plasmatico.

Anche la riduzione del peso corporeo influenza i livelli di colesterolo totale e LDL, ma l'entità dell'effetto è piccola: nelle persone obese, si osserva una diminuzione della concentrazione di LDL-C di 8 mg/dL per ogni 10 kg di perdita di peso. La riduzione dei livelli di LDL indotta da un regolare esercizio fisico è ancora più piccola. ³ La riduzione del peso aumenta i livelli di HDL-C; si osserva un aumento di 0,4 mg/dL per ogni kg di diminuzione del peso corporeo quando la riduzione del peso si è stabilizzata. L'attività fisica aerobica, come 25-30 km di camminata a passo sostenuto alla settimana (o qualsiasi attività equivalente), può aumentare i livelli di HDL-C di 3,1-6 mg/dL. Anche la cessazione del fumo può contribuire all'aumento dell'HDL-C a condizione che si eviti l'aumento di peso.

I carboidrati alimentari hanno un effetto neutro sull'LDL, anche se un consumo eccessivo comporta effetti negativi sui livelli plasmatici di trigliceridi e HDL. La fibra alimentare - presente nei legumi, nella frutta, nella verdura e nei cereali integrali (ad es. avena e orzo) - ha un effetto ipocolesterolemizzante e rappresenta un buon sostituto dei grassi saturi per massimizzare gli effetti della dieta sui livelli di LDL e per minimizzare gli effetti negativi di una dieta ad alto contenuto di carboidrati su altre lipoproteine.

Consigliato il consumo di: cereali integrali, verdure cotte e crude, lenticchie, fagioli, fave, piselli, ceci, soia, frutta fresca o congelata, pesce magro e grasso, pollame senza pelle, latte scremato e yogurt magro, aceto, senape, condimenti senza grassi; metodi di cottura: grigliare, bollire, cuocere a vapore.

Consumare con moderazione: pane, riso e pasta raffinati, biscotti, corn flakes, patate, frutta secca, gelatina, marmellata, frutta in scatola, sorbetti, ghiaccioli, succhi di frutta, saccarosio, miele, cioccolato, caramelle e dolciumi, tagli magri di manzo, agnello, maiale e vitello, frutti di mare, crostacei, latte parzialmente scremato, formaggio a basso contenuto di grassi e altri prodotti lattiero-caseari, uova, olio d'oliva, oli vegetali, margarine morbide, condimenti per insalate, maionese, ketchup, semi e frutta a guscio tutti e non salati; metodi di cottura: Saltare in padella, arrostire.

Da evitare o consumare occasionalmente: pasticcini, muffin, torte, croissant, torte, gelati, fruttosio, bevande analcoliche, salsicce, salame, pancetta, costine, hot dog, formaggio, panna, latte intero e yogurt, grassi trans e margarine dure, oli di palma e di cocco, burro, strutto, grasso di pancetta; metodi di cottura: frittura.

Punti chiave

• Il colesterolo è un componente essenziale di membrane di tutte le cellule, guaina mielinica dei nervi (il tessuto nervoso è il tessuto più ricco di lipidi), crescita e divisione cellulare, sviluppo embrionale; costituisce la base nei processi di sintesi di ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali e nelle gonadi, vitamina D, , acidi biliari.
• Il trasporto del colesterolo dipende da diverse lipoproteine, formate da lipidi e protidi: chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL.
• LDL con rischio elevato: regime terapeutico che ottenga riduzione del ≥50% rispetto al basale e un obiettivo di <70 mg/dL; LDL con rischio moderato: <100 mg/dL; LDL con basso rischio: <116 mg/dL.
• Trigliceridi: non c'è un obiettivo, ma <150 mg/dL indica un rischio minore e livelli più alti indicano la necessità di ricercare altri fattori di rischio.
• Colesterolo non-HDL: in prevenzione CV primaria e senza ulteriori fattori di rischio <130 mg/dL; con diabete, in prevenzione terziaria o con equivalenti/addizionali di rischio CV <100 mg/dL
• Terapia con statine come terapia di prima scelta ed eventuale l'associazione con ezetimibe; se intolleranza, ezetimibe o resine; con rischio CV molto elevato valutare l'uso di PCSK9-inibitore.
• Per i grassi saturi, il loro consumo dovrebbe essere <10% dell'apporto calorico totale e dovrebbe essere ulteriormente ridotto in presenza di ipercolesterolemia. L'assunzione di grassi dovrebbe provenire prevalentemente da fonti di acidi grassi monoinsaturi. L'apporto di colesterolo nella dieta dovrebbe essere ridotto (<300 mg/die), in particolare nelle persone con elevati livelli di colesterolo plasmatico.

Siliprandi, Tettamanti: Biochimica medica. Strutturale, metabolica e funzionale. Ed. Piccin

JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: Biochimica. Zanichelli, 7a ed.

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