Approccio alla terapia nel diabete mellito di tipo 2

26 Mag, 2023

1. Introduzione
2. Dieta ed attività fisica
3. Terapia farmacologica
4. GLP-1, GIP e Agonisti Recettoriali GLP1
5. Inibitori di SGLT-2
6. Insulina

Introduzione

A differenza del diabete mellito tipo 1, caratterizzato da assenza di insulina e per il quale la terapia verterà sulla somministrazione esogena di tale ormone per il controllo della glicemia, nel diabete mellito tipo 2 la terapia si articola su tre punti:

• dieta
• attività fisica
• trattamento farmacologico

Il diabete tipo 2 non è una sola malattia, ma le persone sono diverse tra loro: per storia familiare (geni predisponenti); per esordio (precoce o tardivo nella vita); per peso: obesi (40% dei pazienti affetti da tipo 2), sovrappeso (40%), normopeso (20%); possono avere una carenza insulinica importante o limitata; possono essere molto o poco insulino-resistenti; possono avere una rapida o lenta progressione verso il deficit insulinico; possono avere un controllo metabolico agevole o difficile; possono essere caratterizzati da glicemia elevata a digiuno e/o picchi iperglicemici post-prandiali; possono avere una tendenza più o meno marcata a sviluppare danno d’organo e complicanze.

Principi di fisiopatologia

La malattia si caratterizza per:

• iperglicemia: dovuta anche a gluconeogenesi epatica (il fegato produce troppo glucosio per deficit insulinico ed insulino-resistenza) con glicemia alta anche a digiuno o al risveglio;
• insulino-resistenza: c’è un problema nel muscolo perchè l’insulina non funziona bene, nel tessuto adiposo che produce sostanze diabetogene (insulino-resistenza, infiammazione);
• l’intestino produce in maniera non appropriate degli ormoni incretinici (controllano le insule pancreatiche) e c’è una flora batterica alterata (disbiosi);
• il rene riassorbe troppo glucosio di quello che compare nell’ultrafiltrato glomerulare;
• il cervello non produce alcuni ormoni di controllo;
• il pancreas endocrino produce meno insulina o in maniera non sufficiente e produce troppo glucagone.

Dieta ed attività fisica

Nel momento in cui si parla di diabete mellito di tipo 2, ma anche nel diabete in generale, non si può non menzionare la dieta: l’attenzione all’alimentazione è una cosa a cui non si può rinunciare.

In breve, l’approccio corretto resta quello della dieta mediterranea; le altre proposte o alternative, a parte le diete vegetariana e vegana con le dovute e obbligatorie attenzioni, non possono essere avvalorate, essendo diete bizzarre che vanno solo a vantaggio di chi le propone. E’ al di fuori di qualsiasi evidenza scientifica che tali diete possano allungare la vita delle persone affette da diabete; l’obiettivo non deve essere infatti avere una emoglobina glicata “bella”, ma prevenire il danno d’organo, allungare l’aspettativa di vita ed avere una buona qualità di vita delle persone con diabete. Le diete inoltre vanno anche personalizzate, perché diversi individui possono avere necessità di calorie diverse, necessità di o preferenza verso determinati cibi piuttosto che altri.

Come regola generale, la quantità conta più della qualità. Incidono però anche altri parametri, quali ad esempio il metodo di cottura: il merluzzo bollito fa parte dieta mediterannea, i bastoncini di merluzzo impanato e fritto no; 80 gr di pasta integrale sono da intendersi come dieta mediterranea, 150 gr no; lo stesso vale per 15 gr al giorno di olio di oliva rispetto a 100 gr.

Contano le quantità: due forchettate in meno, quattro passi in più. L’attività fisica fa parte integrante della terapia; tutta, quello che piace, quello che uno riesce a fare, anche una semplice passeggiata (meglio ovviamente se prolungata e/o di buon passo).

Dieta ed esercizio fisico valgono al pari di una pillola; in ultima analisi, questi sono da considerarsi alla stessa stregua della terapia farmacologica.

Consigli:

• evitare le bibite zuccherate, per il resto non vi è nulla di assolutamente vietato;
• prediligere la scelta dei cereali integrali rispetto ai raffinati, e in generale gli alimenti ricchi di fibre;
• mangiare spesso legumi, anche in sostituzione di carne e pesce;
• assoluta moderazione per formaggi ed insaccati;
• via libera alla verdura: deve essere presente, in quantità abbondanti, sia a pranzo che a cena; la frutta in quantità di 2-3 porzioni al giorno indipendentemente dalla qualità;
• preferire i grassi vegetali, ricchi di acidi grassi insaturi, come l’olio d’oliva, ma senza esagerare con le quantità;
• limitare i prodotti dolci a massimo una volta alla settimana.

Terapia farmacologica

Negli anni ‘50-’70 la scelta in ambito farmacologico era piuttosto semplice: paziente magro → sulfonilurea, mentre nel paziente grasso → biguanide. Eventualmente si poteva utilizzare l’associazione delle due classi ed infine l’insulina.

Oggi invece abbiamo a disposizioni molti nuovi farmaci:

• metformina (da sola o in combinazione fissa con altri farmaci)
• sulfoniluree (da sole o in combinazione fissa con altri farmaci; oggi sempre meno in uso, da tenere eventualmente in considerazione la Giclazide, ma non sono presenti nemmeno in 2a o 3a linea)
• inibitori alfa-glucosidasi (acarbosio)
• repaglinide (al pari delle sulfoniluree non più raccomandato)
• pioglitazone (da solo o in combinazione fissa con altri farmaci; PPAR-𝛾 agonisti)
• inibitori DPP-4 (da soli o in combinazione fissa con altri farmaci)
• agonisti recettoriali GLP-1 (da soli o in combinazione con insulina; alcuni con somministrazione giornaliera, altri settimanale)
• inibitori SGLT-2 (da soli o in combinazione fissa con altri farmaci, sono farmaci glicosurici)
• insulina (umana rapida, umana intermedia; analoghi rapidi, ultrarapidi, lenti, ultralenti, bifasici, lenti in combinazione con agonisti recettoriali GLP-1)

Le due classi oggi raccomandate nel trattamento della patologia sono gli agonisti recettoriali GLP1 e gli inibitori di SGLT-2. Tali farmaci si ritrovano in prima linea in alternativa alla metformina (attivatori AMPK) in taluni casi o comunque in seconda linea.

GLP-1, GIP e Agonisti Recettoriali GLP1

Sono ormoni normalmente prodotti dall’intestino in risposta al pasto. Gli analoghi (o agonisti recettoriali) sono farmaci iniettabili (ora c’è anche una variante per os, il Semaglutide) che mediano la stessa funzione.

Il GIP è sintetizzato e secreto a partire dal pro-GIP da parte delle cellule K digiunali e il GLP-1 a partire dal pro-glucagone da parte delle cellule L ileali. Questo ormoni hanno un’azione di modulazione della secrezione di insulina e glucagone. Il problema di questi ormoni è che sono delle proteine rilasciate dopo un pasto e sono rapidamente degradati da un enzima (DPP-4) nell’arco di minuti (emivita 1-2 min). Farmacologicamente, si possono quindi usare degli inibitori di DPP-4, che sono però da considerarsi come un’alternativa ad un altro approccio della terapia basata sulle incretine, ossia l’uso degli analoghi di GLP-1 con lunga emivita. Il sistema delle incretine può quindi essere bersagliato in due modi:

• uso di un inibitore di DPP-4
• uso degli analoghi di GLP-1

Gli analoghi GLP-1 riducono la glicemia, migliorano il profilo lipidico (↓ LDL, ↓ trigliceridi, ↑ HDL), riducono il peso corporeo, riducono la pressione arteriosa, riducono l’infiammazione, la disfunzione endoteliale, lo stress ossidativo e la trombofilia. Sono quindi cardioprotettivi (azione protettiva nei confronti del miocardio) e nefroprotettivi (azione protettiva nei confronti del rene), oltre ad avere un effetto anche sulla glicemia (sono stati studiati inizialmente per questo, ma si sono visti successivamente molti altri effetti), diminuendola senza ipoglicemia.

Virtù dei GLP-1ra. Sono efficaci nel ridurre la glicemia (superiore a tutti i farmaci orali), con efficacia confermata più a lungo rispetto ad altri farmaci e con efficacia nel ridurre la glicemia pari se non superiore all’insulina (sono oggi un’alternativa all’insulina basale e prandiale nel diabete mellito di tipo 2). Indicati in combinazione con metformina, sulfoniluree, pioglitazone, SGLT-2i, insulina (disponibilità di combinazioni fisse con insulina). Non hanno alcun rischio diretto di ipoglicemia (possibile invece se somministrati insiemi all’insulina o sulfaniluree). Sono efficaci nel ridurre il peso. Hanno benefici extraglicemici: permettono una prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori, un miglioramento di numerosi outcome renali (prevenzione della nefropatia) con possibilità di utilizzo anche con funzionalità renale molto ridotta (fino a eGFR <15). Soddisfacente la tollerabilità e convenienti per il paziente (soprattutto i preparati settimanali o la formulazione orale Semaglutide). Nel 20% dei casi ci sono sintomi gastrointestinali come nausea vomito diarrea stipsi che tendono a scomparire nell’arco di qualche settimana / mese.

Inibitori di SGLT-2

Nel diabete, quando il glucosio viene filtrato dal glomerulo renale arriva nel tubulo ed infine nelle urine, determinando così glicosuria (se glicemia > 180 mg/dl).

Oggigiorno si favorisce la perdita di glucosio con le urine al fine di ottenere una diminuzione della glicemia. Questo lo si ottiene determinando un blocco del trasportatore tubulare (in condizioni normali il glucosio è riassorbito da: SGLT2 90%, SGLT1 10%), il quale si trova a livello tubulo contorto prossimale renale. In questo modo la concentrazione di glucosio intratubulare rimane elevata e il glucosio viene eliminato attraverso le urine. L’altro trasportatore, dopo il blocco, qualcosa continua ad assorbire ma non tutto (dopo il blocco con SGLT2i: 50% SGLT2, 30% SGLT1), determinando così glicosuria.

Questi farmaci, oltre la diminuzione della glicemia, sono in grado di determinare anche dei benefici, al pari dei precedenti (GLP1ra, ndr), a livello del rene (nefroprotettori) e a livello del cuore e dei vasi sanguigni (cardioprotettori). Risultato: meno IMA (infarto acuto del miocardio), meno scompenso cardiaco, meno danno renale. Se si guarda l’efficacia dei farmaci (in base a studi di efficacia a 6-12 mesi), gli analoghi del GLP-1 sono i farmaci più efficaci, anche più dell’insulina, nella diminuzione della Hb glicata. Gli SGLT2i in questo ambito hanno minor effetto di pioglitazone o metformina o sulfaniluree, ma hanno contemporaneamente un’eccezionale azione di protezione di cuore e reni e per questo vengo suggeriti in prima linea.

Virtù dei SGLT2i. Buona efficacia nel ridurre la glicemia e l’emoglobina glicata, con efficacia confermata più a lungo rispetto ad altri farmaci. Indicati in combinazione con metformina, DPP-4i, GLP-1ra, insulina, e disponibili di combinazioni fisse con metformina, nessun rischio diretto di ipoglicemia. Efficaci nel ridurre il peso corporeo, con benefici extraglicemici (su pressione arteriosa, lipidi, infiammazione,…), prevenzione degli eventi cardiovascolari, riduzione della mortalità per tutte le cause, miglioramento di numerosi outcomes renali (prevenzione nefropatia), possibilità di utilizzo anche con funzione renale molto ridotta (fino a eGFR <20), soddisfacente tollerabilità (nel 10% dei soggetti si verificano infezioni del tratto urogenitale).

Insulina

Quando serve l’insulina viene somministrata anche nel diabete mellito di tipo 2, sia le formulazioni prandiali (rapide o ultrapide) che basali (lente o ultralente).

Tabelle riassuntive di alcune caratteristiche dei farmaci

Standard di Cura AMD - SID

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