Approccio alla terapia nel diabete mellito di tipo 1

26 Mag, 2023

Indice dei contenuti

1. Introduzione
   • Diabete tipo 1 vs diabete tipo 2
2. Come sostituire la funzione insulinica?
3. Terapia insulinica nel diabete mellito tipo 1
   • Terapia insulina multiiniettiva (MDI)
   • Microinfusore (CSII)
   • Pancreas artificiale (HCL)

Introduzione

Il diabete mellito di tipo 1 è una patologia per la quale non vi è, ad oggi, una cura definitiva. E’ ancora un processo inesorabile: nel momento in cui si innesca il meccanismo patogenetico autoimmune che porta alla distruzione delle cellule produttrici di insulina (β-cellule pancreatiche) non è possibile, con alcuna terapia, impedire che ciò avvenga. Le terapie per controllare la glicemia, tuttavia, sono oggi fortunatamente molto efficaci rispetto a tempi passati.

Diabete tipo 1 vs diabete tipo 2

Le principali differenze tra i due tipi di diabete possono essere osservate commentando la tabella seguente.

Epidemiologicamente, il diabete mellito tipo 1 ha minor incidenza e prevalenza rispetto al tipo 2, con un esordio solitamente in modo sintomatologico eclatante e a brusco inizio, a differenza del tipo 2 in cui spesso la sintomatologia è assente o modesta e si arriva ad una diagnosi in seguito alla comparsa delle complicanze.

L’età di esordio è spesso, ma non sempre, precoce (pediatrica o comunque più comunemente al di sotto dei 30 anni), mentre risulta a comparsa più tardiva il tipo 2 (comunemente al di sopra dei 40 anni), con complicanze croniche che compaiono a distanza di anni dalla diagnosi.

Vi è una tendenza alla chetosi e il peso del soggetto è generalmente normale (o diminuito), al contrario del peso generalmente in eccesso tipico del tipo 2. Nel diabete mellito tipo 1 l’insulina (endogena) circolante è ridotta o assente, mentre nel tipo 2 è ancora presente e misurabile (rilevazione mediante i livelli di C-peptide, che correla direttamente con la secrezione di insulina pancreatica) e non infrequentemente anche aumentata.

L’assenza dell’insulina nel diabete mellito tipo 1 è dovuto ad un processo patogenetico autoimmune che si conclude con la distruzione delle β-cellule, e ciò comporta la necessità di assumere insulina (terapia ormonale sostitutiva) fin dall’esordio; nel tipo 2 l’approccio terapeutico si basa invece su dieta ed attività fisica, farmaci orali, agonisti recettoriali GLP1, ed in un minor numero di casi sull’insulina.

Come sostituire la funzione insulinica?

Fisiologicamente l’insulina endogena non viene prodotta in modo costante, ma vi è un importante increzione al momento dei pasti che si accosta ad una secrezione presente, ma più contenuta, tra un pasto e l’altro. Per poter mimare e riprodurre la normale produzione di insulina abbiamo bisogno, pertanto, di strategie terapeutiche che permettano un rapido incremento di insulina in occasione dei pasti (bolo) e di una concentrazione basale di insulina tra un pasto e l’altro (fabbisogno basale).

Bisogna inoltre ricordare che non sono solo i pasti principali a influenzare i valori della glicemia, ma vi sono anche altri aspetti: spuntini, eventuale lavoro notturno, altri ormoni, malattie concomitanti, stress, attività fisica, alcolici, solo per ricordarne alcuni. Il sistema molto delicato e molto complesso che controlla la glicemia è messo a dura prova in coloro che sono affetti da diabete mellito tipo 1, poichè, come già evidenziato, vi sono molto fattori coinvolti in grado di determinare incremento e diminuzione della glicemia: bisogna conseguentemente correggere in modo piuttosto frequente la giusta dose di insulina.

Specchio della buona gestione di questo aspetto è negli ultimi anni divenuto il TIR (time-in-range, ossia percentuale di tempo in cui il soggetto ha valori di glicemia compresi tra 70 e 180 mg/dL), da concepirsi come impegno quotidiano e che va aumentato il più possibile, mediante determinazione della corretta dose insulina, gestione dei pasti, gestione dell’attività fisica, evitando le ipoglicemie.

Terapia insulinica nel diabete mellito tipo 1

La terapia insulinica può, ad oggi, essere somministrata con tre metodiche principali:

• terapia insulinica multiiniettiva (MDI)
• microinfusore (CSII)
• pancreas artificiale (HCL)

Terapia insulina multiiniettiva (MDI)

Una prima modalità per poter gestire la glicemia nel DM1 è quella ormai utilizzata da diverso tempo e nota come MDI (multiple daily injection insulin therapy o terapia insulinica multiniettiva).La MDI si caratterizza per diverse somministrazione di insulina durante la giornata in funzione dei pasti e del fabbisogno basale: insulina rapida (ai pasti) + insulina basale (normalmente una volta al giorno, sebbene in taluni casi si possa anche suddividere in due somministazioni quotidiane).

Storicamente, si è passati da una terapia convenzionale basata su due somministrazioni al giorno di “analogo basale” (intermediate-acting insulin NPH) congiuntamente alla rapida, quindi insulina rapida + 2x NPH intermedia, ad una terapia più moderna in cui viene somministrata una sola vola al giorno l’insulina basale (long-acting e ultralong-acting insulin) e si somministrano più volte invece delle insuline rapide / ultrarapide (o prandiali) in occasioni dei pasti (normalmente 4 o più somministrazioni totali quotidiane. Quest'ultimo schema terapeutico è noto come basal bolus).

Una grande evoluzione nella terapia dell’insulina basale è legata alla disponibilità oggigiorno di analoghi dell’insulina in grado di avere un’attività protratta e costante nel tempo: dalla NPH, la quale richiedeva due somministrazioni, alla I generazione (Glargina-100, Detemir), e infine alla II generazione (Degludec e Glargine-300). Queste ultime generazioni sono in grado di assicurare un controllo costante della glicemia tra i pasti nelle 24 ore (alcune hanno un emivita anche superiore alle 24h), mimando così più strettamente la funzione pancreatica del soggetto sano. Va tuttavia mimato, oltre al fabbisogno basale, anche il fabbisogno prandiale: la ricerca anche in questo caso ha reso disponibile delle insuline che sono sempre più rapide, come Lispro (Humalog), Aspart (Novorapid), Glulisina (Apidra), FiAsp (fast aspart, ultrarapida) e, prossimamente, Lyumjev (fast lispro).

Se la differenza tra un’insulina prandiale regolare (come Humulin R, oggi in disuso) e l’insulina prodotta fisiologicamente ed endogenamente nel soggetto normale è piuttosto evidente, i nuovi analoghi rapidi ed ultrarapidi, al contrario, sono evidentemente più vicini alla normale sintesi e secrezione pancreatica dell’ormone. Gli analoghi short-acting (Actrapin, Humulin R) quindi si avvicinano ma non coincidono con la farmacocinetica della produzione di insulina normale, mentre gli analoghi rapidi (Humalog, Novorapid, Apidra) e soprattutto ultrarapidi (FiAsp, Lyumjev) sono, ad oggi, quelli che più si avvicinano al profilo del rilascio di insulina del soggetto sano in seguito all’assunzione del pasto.

Microinfusore (CSII)

Il microinfusore (CSII: continuos subcutaneus insulin infusion) è un device (insulin pump + tubing + infusion set) che permette di somministrare insulina ultrarapida sottocute in modo continuo utilizzando un catetere. Nel microinfusore standard la pompa è collegata attraverso un tubicino ad un ago-cannula flessibile inserita nel sottocute dell’addome che resta in posizione per qualche giorno prima di dover essere sostituita. Si evita così la necessità di multiple somministrazioni del farmaco mediante ago-penna da parte del soggetto nel corso della giornata (si evita lo schema MDI, ndr).

L’insulina somministrata attraverso questo sistema è solamente di un tipo, e agisce sia da insulina prandiale che da insulina basale: il microinfusore modulando la velocità di infusione del farmaco realizza il profilo di azione basale (nella MDI fornito da analogo lento o ultralento) e il profilo di azione prandiale (nella MDI fornita da analogo rapidi o ultrarapidi). Si ha quindi un rilascio lento e prolungato di microdosi nel corso delle 24 ore (funzione dell’insulina basale) associato ad un rilascio maggiore (bolo) al momento del pasto.

Più nello specifico, la somministrazione dell’insulina avviene secondo due modalità: una modalità automatica lenta che mima l’insulina basale e una modalità a bolo che mima l’azione normalmente garantita da un analogo rapido o ultrarapido. Se le prime sono microUI somministrate ogni ora per 24h in maniera continua ed autonoma, le secondo sono UI somministrate prima dei pasti o per la correzione di iperglicemie e gestite dal paziente.

Tutto ciò deve tener conto anche dello stile di vita e delle caratteristiche del paziente: è possibile oggi regolare la somministrazione secondo diverse fasce orarie grazie al fatto che sono oramai dispositivi ad alta tecnologia (microinfusore con funzioni basiche vs funzioni avanzate).

Diversi sono gli aspetti interessanti che caratterizzano il microinfusore:

• flessibile: permette di adattare la dose; si possono avere diverse velocità basali nel corso della giornata, cosa che non si può ottenere con la basale nella MDI; nei momenti in cui si fa dell’attività fisica non programmata si può impostare una basale temporanea a concentrazione più bassa, così come aumentarla sempre temporaneamente in caso di stress o febbre;
• accurato: microdosi da decimi di UI di somministrazione;
• permette un assorbimento più costante del farmaco (nello stesso sito, l’ago-cannula viene cambiata ogni 3 giorni), e una maggiore compliance alla terapia da parte del paziente.

Dal punto di vista clinico, è dimostrato che l’uso del microinfusore si traduce in molto casi nella riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c), nella riduzione dei casi di ipoglicemia e/o della loro severità, nella riduzione della variabilità glicemica (%CV), nella riduzione del rischio di complicanze, nell’aumento della qualità di vita e della soddisfazione della terapia.

Accanto al microinfusore “classico”, vi è anche la possibilità di utilizzare dispositivi noti come patch pump (es. Omnipod Dash), in cui il serbatoio che contiene insulina è collegato al catetere a cortissimo raggio, permettendo quindi di evitare il tubicino che normalmente collega il sito di infusione (infusion set) e il serbatoio (pump).

Un’ulteriore eventuale evoluzione di questa tecnologia è l’accoppiamento del microinfusore con un sensore rtCGM (realtime-ContinuosGlucoseMonitor), creando quello che viene definito SAP (Sensor Augmented Pump). Il microinfusore e il sensore (rtCGM) possono dialogare tra di loro simulando in modo ancora più efficace la funzione propria del pancreas sano. Il rtCGM permette infatti di seguire l’andamento della glicemia in modo più preciso rispetto all’automonitoraggio con glucometro (striscia reattiva), in quanto riesce a cogliere oscillazioni in aumento o in diminuzione che possono essere perse con la lettura puntuale della glicemia ad intervalli di tempi più ampi, come quelli richiesti per l’automonitoraggio capillare. Il sensore permette di ottenere informazioni ogni pochi minuti e di interpretare la modifica della glicemia anche attraverso le frecce di tendenza, potendo così intervenire preventivamente e tempestivamente. Noi oggi possiamo disporre di sensori che trasmettono al microinfusore queste informazioni, riuscendo così ad ottimizzare la terapia insulinica effettuata mediante microinfusore con algoritmi dedicati (SAP Therapy): se la glicemia sta scendendo troppo velocemente il microinfusore smette di infondere l’insulina al valore preimpostato di 60 mg/dL evitando l’ipoglicemia severa (LGS, Low Glucose Suspension: la pompa sospende automaticamente l’infusione di insulina per 2 ore se la glicemia scende sotto una certa soglia, permettendo di ridurre la durata dell’ipoglicemia ma non di prevenirla). E' stata anche introdotta recentemente una funzione predittiva che diminuisce e/o interrompe la somministrazione a valori superiori rispetto ai 60 mg/dL prevenendo, quando possibile, non solo l’ipoglicemia severa ma anche la sola ipoglicemia lieve (PLGS, Predictive Low Glucose Suspension: sospensione predittiva da pre-ipoglicemia, riducendo la frequenza oltre che la durata dell’ipoglicemia).

Pancreas artificiale (HCL)

Nel pancreas umano le β-cellule sintetizzano insulina, secreta in base a variazioni della glicemia. Lo stesso deve fare il pancreas artificiale: somministrare insulina in base ai livelli della glicemia.

E’ un sistema costituito da 3 parti: il sensore che rileva la glicemia, il microinfusore che infonde insulina, l’algoritmo che dirige il dispositivo e determina la quantità di insulina da infondere sulla base del valore glicemico registrato dal sensore.

Questo sistema (ne sono presenti, ad ora, almeno 3 sul mercato) regola in un range stretto la glicemia attraverso l’erogazione dell’insulina in modo automatizzato grazie ad algoritmi matematici molto evoluti, controllando sia l’ipoglicemia sia l’iperglicemia, aumentando o diminuendo la somministrazione del quantitativo basale. Il pancreas artificiale è quindi paragonabile al microinfusore per alcuni aspetti (uso di un solo tipo di insulina; composizione con pompa sensore algoritmo), ma differisce per altri: il microinfusore infatti interviene autonomamente solo in caso di ipoglicemia diminuendo o sospendendo la basale (LGS e PLGS), mentre il pancreas interviene nella condizione sia di ipoglicemia che di iperglicemia, con una dimunizione o aumento della somministrazione.

Questo sistema ibrido ad ansa chiusa (HCL) è pur sempre gestito dal paziente per quanto riguarda il bolo prandiale in base alla quantità di CHO ingeriti: il base a tale quantitativo da comunicarsi al sistema, il sistema stima il bolo necessario e lo infonde.

Il pancreas artificiale, rispetto all’uso del solo microinfusore, riduce ulteriormente il rischio di ipoglicemia, l’HbA1c, la variabilità glicemica e il valore medio di glucosio, ed aumenta invece il time-in-range. I microinfusori odierni sono uniormonali, ossia in grado di somministrare esclusivamente insulina, ma in futuro vi saranno anche biormonali (insulina e glucagone).

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