icon

abcDiabete

Corpi chetonici e chetoacidosi

Indice dei contenuti

  1. Introduzione
  2. Chetogenesi
  3. Utilizzo dei chetoni
  4. Commento

Introduzione

I corpi chetonici possono essere considerati un metabolita energetico alternativo. Vengono infatti sintetizzati soprattutto in condizione di glicopenia, ma sono comunque presenti normalmente in piccolissime concentrazioni nel sangue (chetonemia = 1 mg/dl). Brevemente, l'assenza di glucosio porta a sottrarre intermedi utili alla gluconeogenesi dal ciclo di Krebs e quindi all'accumulo di acetil-CoA, proveniente inoltre dall'ossidazione degli acidi grassi. Tutto questo acetil-CoA, impossibilitato a proseguire nella normale via respiratoria cellulare (TCA e fosforilazione ossidativa) viene indirizzato verso diverse vie metaboliche, tra cui la sintesi di corpi chetonici e la sintesi di colesterolo.

Chetogenesi

I corpi chetonici vengono sintetizzati in diverse condizioni: digiuno prolungo, mancato introiti di carboidrati con la dieta, esercizio intenso prolungato, alcolismo, diabete mellito non trattato o trattato in modo inadeguato.

L'acetil-CoA che deriva dalla degradazione dei lipidi (β-ossidazione degli acidi grassi) può entrare nel ciclo degli acidi tricarbossilici solo in presenza di adeguate concentrazioni di carboidrati. Si deve infatti, per entrare nel ciclo, combinare con l'ossalacetato, la cui concentrazione dipende da un adeguato apporto di carboidrati, in quando derivato dal piruvato (prodotto ultimo della via glicolitica che parte dal glucosio). Quando i carboidrati non sono disponibili (digiuno e mancato introito; incorretta metabolizzazione come nel diabete), l'ossalacetato viene sottratto dal ciclo per produrre glucosio attraverso la gluconeogenesi.

La chetogenesi è la via metabolica che porta alla sintesi dei corpi chetonici: acetone, acetoacetato, β-idrossi-butirrato. Tale via viene utilizzata per produrre questi intermedi al fine di rallentare l'utilizzo delle proteine (aminoacidi) per la gluconeogesi (sintesi di glucosio a partire da prodotti non glucidici), oltre a costituire una fonte energetica indispensabile in determinate condizioni per diversi tessuti dell'organismo.

La via metabolica, che richiede 3 molecole di acetil-CoA, è la seguente:

  1. 2x acetil-CoA --> acetoacetil-CoA + CoA-SH (enzima tiolasi)
  2. acetoacetilCoA + acetil-CoA --> β-OH-β-metilglutaril-CoA (enzima HMG-CoA sintasi)

Il β-idrossi-β-metilglutaril-CoA è un intermedio di due vie: nel citosol della via che porta alla sintesi di colesterolo, nei mitocondri della chetogenesi.

La via prosegue nel mitocondrio (principalmente degli epatociti):

  1. β-OH-β-metilglutaril-CoA --> acetoacetato + acetil-CoA (enzima liasi)
  2. acetoacetato --> β-idrossi-butirrato (riduzione NADH-dip.)
  3. acetoacetato --> acetone (decarbossilazione)1

Utilizzo dei chetoni

I corpi chetonici vengono quindi immessi dopo la loro sintesi epatica nel torrente circolatorio per essere distribuiti ai vari tessuti ed utilizzati, ad eccezione del fegato stesso. I principali utilizzatori di corpi chetonici sono il muscolo scheletrico, il cuore e il rene; in questi organi avviene l'ossidazione di questi metaboliti a fini energetici. Acetoacetato e β-idrossi-butirrato vengono riconvertiti, con una via pressoché speculare a quella della sintesi, in acetil-CoA, immesso nel ciclo di Krebs (ciclo degli acidi tricarbossilici o ciclo dell'acido citrico). Anche il cervello, tessuto strettamente glucosio-dipendente, in condizioni di carenza, può utilizzare i corpi chetonici, sia come base per la sintesi di lipidi sia come substrato energetico. I corpi chetonici possono essere quindi considerati come una forma idrosolubile, trasportabile, di unità acetiliche; gli acidi grassi rilasciati dal tessuto adiposo sono convertiti in unità acetiliche dal fegato che le rilascia successivamente sotto forma di acetoacetato. 2


Commento

I corpi chetonici vengono utilizzati come fonte energetica in caso di digiuno, sia esso reale o apparente, come avviene nella patologia diabetica. Nel diabete, nonostante la ricchezza di glucosio nel circolo sanguigno, si attivano le stesse vie che portano alla produzione di energia durante il digiuno. L'assenza di insulina non permette, infatti, l'ingresso di glucosio nelle cellule, che si ritroveranno nella medesima condizione metabolica in cui si troverebbero nel digiuno. La mancanza di insulina provoca due effetti principali: 1) il fegato, al pari di tutti i tessuti insulino-dipendenti, non può assorbire il glucosio e di conseguenza non può produrre ossalacetato necessario per utilizzare l'acetil-CoA derivato dagli acidi grassi; 2) gli adipociti, in assenza del segnale insulinico, continuano a rilasciare nel sangue via lipolisi acidi grassi, che, giunti al fegato, per quanto detto prima, vengono convertiti in corpi chetonici. 3 Sia l'acetoacetato che il β-idrossi-butirrato sono molecole acide e portano ad un abbassamento del pH ematico; l'acetone riveste in questo caso un ruolo minore venendo eliminato attraverso la respirazione ("odore fruttato" dell'espirato). La sintesi e liberazione in circolo di corpi chetonici diviene pertanto la base prima della chetosi (chetonemia, chetonuria) e poi della chetoacidosi diabetica, complicanza e talvolta vera e propria emergenza che caratterizza il diabete mellito di tipo 1.

Se gli altri tessuti possono utilizzare diverse forme di energia (es. β-ossidazione degli acidi grassi) per supportare le loro funzioni, le cellule nervose dipendono strettamente dalla presenza di glucosio. Il cuore, il muscolo e la corteccia renale possono preferire l'acetoacetato al glucosio come combustibile, ma, al contrario, il glucosio é preferito dal cervello e dai globuli rossi in condizioni normali e di dieta bilanciata. Tuttavia, in condizioni di digiuno, i corpi chetonici vengono utilizzati anche dal cervello, siano essi di origine epatica piuttosto che sintetizzati dalle cellule gliali (cellule di supporto alla funzione neuronale). Inoltre, durante le prime fasi del digiuno, quando le riserve di glucosio (glicogeno e gluconeogenesi) possono ancora compensare, i corpi chetonici non vengono utilizzati dal sistema nervoso a scopo energetico in quanto fonte importante per la sintesi di lipidi. Dopo 3 giorni, in condizioni di digiuno, circa il 25% della richiesta energetica cerebrale viene fornita dai chetoni; in condizioni di digiuno prolungato, tale quota sale fino al 75% 4 5.

Le diete chetogeniche, assolutamente sconsigliate se non in singoli casi, si basano su questi principi metabolici. La mancata introduzione di carboidrati con gli alimenti, e quindi la sola assunzione di proteine e grassi, porta ad un stato di chetosi. Tale condizione, fortunatamente, differisce da quella del diabetico come gravità, essendo le concentrazioni di corpi chetonici ematici (chetonemia) sull'ordine di 0,5/5 mM, minori rispetto a quelle di chetosi patologica che si assestano sull'ordine di 15-25 mM. Le diete chetogeniche possono trovare un ruolo nel bambino nel trattamento dell'epilessia resistente al normale trattamento farmacologico. L'organismo, nutrito esclusivamente con una dieta che si caratterizza per essere ricchissima di lipidi e poverissima di carboidrati, con un adeguato e bilanciato apporto di proteine, viene costretto a ritrovarsi in uno stato molto simile a quello del digiuno. Questa condizione riduce la sintomatologia di cui sono affetti questi bambini in modo, ad oggi, ancora ignoto.



  1. JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: Biochimica, 7a ed. Zanichelli↩

  2. JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: Biochimica, 7a ed. Zanichelli↩

  3. JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: Biochimica, 7a ed. Zanichelli↩

  4. SG Hasselbalch, GM Knudsen, J Jakobsen, LP Hageman, S Holm, OB Paulson: Brain metabolism during short-term starvation in humans; Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1994↩

  5. GF Cahill: Fuel metabolism in starvation. Annu Rev Nutr 2006↩

#complicanze #diabete #emergenza #insulina