I bersagli dei diversi farmaci antidiabetici

15 Set, 2023

Indice dei contenuti

1. Premessa
2. Farmaci nel diabete mellito di tipo 1
   • Insulina
3. Farmaci nel diabete mellito di tipo 2
   • Metformina
   • Agonisti recettoriali di GLP-1
   • Inibitori di SGLT2
   • Inibitori di DPP-4
   • Sulfaniluree
   • Acarbosio
   • Repaglinide
   • Pioglitazone
4. Tabella riassuntiva

Premessa

Così come in altri casi, anche nella patologia diabetica, i farmaci utilizzati in terapia hanno chiaramente un loro razionale biologico. Vanno ad agire, infatti, su vie metaboliche coinvolte, e spesso alterate, nei soggetti affetti dalla malattia.

Farmaci nel diabete mellito di tipo 1

Insulina

L'unica terapia nel diabete mellito di tipo 1 è, ad oggi, la somministrazione di insulina. La somministrazione esogena di insulina va a mimare, per quanto possibile, l'increzione endogena di questo ormone che avviene nel soggetto sano in risposta alle variazioni di glicemia. A tale scopo, a parte le dovute eccezioni, vengono utilizzate due forme di insulina, combinate in una terapia MDI basal-bolus: insulina rapida come bolo ed insulina lenta come basale.

Per maggiori informazioni si rimanda ai seguenti articoli:

• Approccio alla terapia nel diabete mellito di tipo 1
• Insulina ed analoghi
• Insulina: vita, morte e miracoli
• Insulina e glucagone: ormoni antagonisti?

Farmaci nel diabete mellito di tipo 2

Per una visione integrata della terapia nel diabete mellito di tipo 2, basata su dieta, esercizio fisico e terapia farmacolagica, vedi:

• Approccio alla terapia nel diabete mellito di tipo 2

Insulina

Vedi sopra.

Metformina

La metformina è un farmaco della famiglia delle biguanidi. E' un farmaco di prima linea per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare nelle persone sovrappeso. E' commercializzato sotto diversi nomi e, a differenza di altri farmaci antidiabetici (ad es. sulfaniluree), non determina un aumento di rilascio di insulina per cui non causa ipoglicemia.

Per quanto riguarda il meccanismo di azione, la metformina attiva un enzima, la AMP chinasi (AMPK), in grado a sua volta, mediante meccanismo di fosforilazione, di attivare o disattivare altri enzimi. Questo comporta una riduzione della gluconeogenesi epatica e un aumento della glicolisi nei tessuti periferici. Il risultato finale sarà una riduzione della glicemia. La metformina, pertanto, in virtù dei suoi effetti, può essere definita, piuttosto che un farmaco insulino-stimolante (non aumenta il rilascio di insulina), un farmaco insulino-sensibilizzante (favorisce l'azione periferica).

Inibitori di SGLT2

Esempi: Canagliflozin, Dapagliflozin

Nel diabete, quando il glucosio viene filtrato dal glomerulo renale, arriva nel tubulo ed infine nelle urine, determinando così glicosuria (se glicemia > 180 mg/dl).

Oggigiorno, attraverso questa classe di farmaci, si favorisce la perdita di glucosio con le urine al fine di ottenere una diminuzione della glicemia. Ciò lo si ottiene determinando un blocco del trasportatore tubulare SGLT2 (in condizioni normali il glucosio è riassorbito da: SGLT2 90%, SGLT1 10%), il quale si trova a livello tubulo contorto prossimale renale. In questo modo la concentrazione di glucosio intratubulare rimane elevata e il glucosio viene eliminato attraverso le urine. L’altro trasportatore, dopo il blocco, qualcosa continua ad assorbire ma non tutto (riassorbimento dopo il blocco con SGLT2i: 50% SGLT2, 30% SGLT1), determinando così glicosuria.

Approfondimento: Trasporto del glucosio: SGLT e GLUT

Agonisti recettoriali di GLP-1

Esempi: Semaglutide, Exenatide, Dulaglutide

GLP-1, GIP sono ormoni normalmente prodotti dall’intestino in risposta al pasto. Gli analoghi (o agonisti recettoriali, GLP1-ra) sono farmaci iniettabili (c’è ora anche una variante per os del semaglutide) che mediano la stessa funzione.

Il GIP è sintetizzato e secreto a partire dal pro-GIP da parte delle cellule K digiunali e il GLP-1 a partire dal pro-glucagone da parte delle cellule L ileali. Questo ormoni hanno un’azione di modulazione della secrezione di insulina e glucagone. Determinano un aumento della secrezione di insulina da parte delle β-cellule, una diminuzione della secrezione di glucagone inibendo le α-cellule insulari, un rallentamento della motilità e dello svuotamento gastrico, una diminuzione dell'appetito. Il problema di questi ormoni è che sono proteine rilasciate dopo un pasto e soprattutto che sono rapidamente degradati da un enzima (DPP-4) nell’arco di minuti (emivita 1-2 min). Questo meccanismo enzimatico è responsabile dell’inattivazione dell’80% del GLP-1 prodotto, mentre un altro 10% viene metabolizzato dal fegato. Farmacologicamente, si possono quindi usare degli inibitori di DPP-4, che sono però da considerarsi come un’alternativa ad un altro approccio della terapia basata sulle incretine, ossia l’uso degli analoghi di GLP-1 con lunga emivita. In breve, il sistema delle incretine può quindi essere bersagliato in due modi:

• uso degli analoghi di GLP-1, che mediano la stessa funzione delle incretine endogene (incretino-mimetici);
• uso di un inibitore di DPP-4 (vedi dopo).

Inibitori di DPP-4

Esempi: Linagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin

Questi farmaci, noti anche come gliptine, come già illustrato precedentemente, intervengono nel metabolismo delle incretine (GLP-1 e GIP), ormoni rilasciati in risposta al pasto. L'enzima dipeptidil-peptidasi-IV (DPP-4) è l'enzima responsabile della loro degradazione. Il blocco farmacologico di tale enzima permette quindi di aumentare l'emivita delle incretine e il loro effetto. Le incretine, a loro volta, inibiscono la secrezione di glucagone: da ciò deriva un incremento della secrezione di insulina venendo meno l'effetto antagonista tra gli ormoni.

Sulfaniluree

Esempi: Tolbutamide, Glibenclamide, Glimepiride

Ad oggi non più presenti in terapia nemmeno in seconda e terza linea, le sulfaniluree, a differenza della metformina, sono una classe di farmaci insulino-stimolanti: stimolano, infatti, il rilascio di insulina dal pancreas. Per questo loro effetto sono in grado, al pari dell'insulina, di determinare ipoglicemia. Ne esistono di diverse generazioni e vengono in genere somministrare circa 30 minuti prima del pasto.

Il meccanismo di azione si basa sul legame delle sulfaniluree con il recettore SUR1, associato al canale per il potassio (K⁺) ATP-dipendenti di tipo inward-rectifier. Tali canali vengono chiusi dal legame. Lo squilibrio ionico (depolarizzazione) conseguente determina una variazione della polarizzazione di membrana ed apertura dei canali per il Ca⁺⁺ voltaggio-dipendenti, essendo il calcio lo ione responsabile della fusione tra membrana dei granuli (contenenti insulina) e membrana plasmatica cellulare. Si ha quindi la liberazione in circolo di insulina.

Per approfondire: Insulina: vita, morte e miracoli

Acarbosio

Il meccanismo di azione dell'acarbosio si basa principalmente sull'inibizione dell'α-glucosidasi intestinale, enzima ad attività idrolitica, deputato alla lisi del maltosio (disaccaride composto da due molecole di glucosio). Il farmaco, legandosi al sito attivo dell’enzima, rallenta e riduce l’assorbimento intestinale di carboidraiti e permette quindi una riduzione del valore dell’insulina post-prandiale, mantenendo così sotto controllo le variazioni dei livelli di glicemia. Altri effetti sono: effetto inibitorio di bassa entità sull'α-amilasi pancreatica (enzima idrolitico che catalizza la lisi dei legami 1,4-α-D-glucosidici in oligosaccaridi e polisaccaridi) e sulla saccarasi / isomaltasi; favorisce la liberazione in circolo di GLP-1; riduce i livelli di trigliceridi e la resistenza periferica all'insulina. Il farmaco deve essere assunto prima del pasto.

Repaglinide

Appartiene alla classe dei farmaci noti come glinidi e stimola la secrezione di insulina da parte delle β-cellule insulari. Con un meccanismo sovrapponibile a quello delle sulfaniluree, Repaglinide chiude i canali per il potassio (K⁺) ATP-dipendenti di tipo inward-rectifier presenti sulla membrana delle β-cellule pancreatiche. In questo modo le cellule si depolarizzano, si aprono i canali per il Ca⁺⁺, si ha liberazione di insulina. Al pari dell'insulina e delle sulfaniluree, anche la Repaglinide deve essere assunta in relazione al pasto ed è in grado di determinare ipoglicemia.

Pioglitazone

Esempi di glitazoni: Rosiglitazone, Pioglitazone, Troglitazone

Farmaco della classe dei tiazolidindioni (glitazoni), è un insulino-sensibilizzante. E' un agonista del recettore PPARγ, espresso soprattutto nel tessuto adiposo, nelle β-cellule pancreatiche, nell'endotelio dei vasi, nei macrofagi. Dopo l'unione con il ligando, il recettore migra nel nucleo delle cellule ed attiva la trascrizione di un gruppo specifico di geni (coinvolti soprattutto nel metabolismo glucidico, lipidico e nella trasduzione del segnale insulinico). Tra i diversi effetti, i più interessanti per la patologia diabetica sono: riduzione dell'insulino-resistenza e aumento della concentrazione dell'adiponectina (sintetizzata dagli adipociti capace di aumentare la sensibilità insulinica).

Tabella riassuntiva

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